背景
在三號幹線(大欖隧道)通車前，錦田一帶如前往荃灣和市區一帶，除了到元朗大馬路轉乘其他路線外，較為直接的方法是乘搭51線往荃灣，再轉乘其他路線或地鐵往目的地。不過，51線途經荃錦公路來往錦田至荃灣，而荃錦公路最高處是海拔490米之大帽山郊野公園處，不但沿途十分陡斜，而且彎多路窄，故運輸署規定10米以上車輛不准進入荃錦公路。
因此，九巴51線的用車受到很大限制，即使使用9.7米長的都城嘉慕型雙層非空調巴士(M)，也因為長期行走荃錦公路而陸續出現問題，需要更換其他同型號的巴士改裝行走。另外，荃錦公路的惡劣環境，使51線的經營成本高，因此51線長年嚴重虧蝕。因此，在大欖隧道通車後，九巴可以開辦成本較低的大欖隧道路線來往錦田和荃灣。
有見及此，九巴在1998年10月19日重整錦田一帶往荃灣的路線，當時改動重點如下:
(1) 51線提升為全空調巴士行走，全線改用經改裝，並加設手動減速器的丹尼士飛鏢型單層巴士(AA)行走。同日，51P線取消。
(2) 開辦251M線，以循環線方式來往青衣機鐵站至錦田八鄉，並途經荃灣及大欖隧道。巴士由青衣開出，經青衣北橋往荃灣，並在荃灣途經楊屋道、大河道以及青山公路。同時，巴士離開大欖隧道後，會先途經錦上路到上村後轉入錦田公路，再折返大欖隧道前往青衣。同時，大欖隧道的巴士轉乘優惠計劃適用於251M線，使沿途乘客可以以優惠價轉乘其他路線前往九龍及港島。因此，251M線成為錦田來往市區的主要路線，並繼63M線後第二條以青衣機鐵站作總站的新界西北路線。
取消循環運作，改停錦上路站
九廣西鐵在2003年12月20日通車。同時，錦上路站共公交通交匯處在2003年12月正式啟用。251M線取消循環運作，並以錦上路西鐵站為總站。另外，巴士在錦田更改行車方向，往錦上路站方向，在離開大欖隧道後，會先經錦田公路至上村後才駛往錦上路，最後在八鄉新馬路站後轉入錦上路站。這樣的改動使錦田公路的乘客受惠，但苦了錦上路沿線乘客需要使用更多時間往返大欖隧道，故錦上路一帶乘客寧轉投鐵路往目的地。
進一步縮短路線，並重整錦田路線網絡
2012年3月21日，九巴重整錦田區一帶路線。251M線被縮短路線至上村，只途經錦田公路，不再途經錦上路。同時，九巴開辦251A線，以循環線方式來往八鄉路及上村，以彌補251M線不再途經錦上路後，沿線乘客往大欖隧道轉車的需求。
最終九巴在2014年10月4日再重整錦田一帶路線。由於251M線在路線縮減服務前繁忙時間載客率不足四成，故大幅減少251M線服務時段，只在星期一至五早上7時至9時，每小時開出一班車，並縮短路線至荃灣站，同時在錦田公路開設251B線，方便沿線乘客在其他時段可以在大欖隧道轉車。同時，多條大欖隧道路線同時在荃灣加設41M、42M和243M線間的八達通轉乘優惠，以彌補原251M線在大河道及楊屋道的服務。
疫情導致車長人手不足，臨時暫停服務
2022年3月4日起，由於九巴大量車長確診COVID-19病毒，或被視為密切接觸者，導致未能值班而出現人手不足，部份路線因此而暫停服務。251M線由當日起全面暫停服務，受影響乘客可以先乘搭251B線到八鄉路，步行前往大欖隧道轉車站轉乘68M線前往荃灣，或其他路線前往市區不同地區。
用車演變史
在縮減服務前，九巴通常不使用12米巴士行走錦上路和錦田公路。因此，在路線營運初期，九巴通常使用11米版本的富豪奧林比安型(AV)行走，有時會使用利蘭奧林比安型(AL)行走，至2010年代先加入11米版本丹尼士巨龍型(AD)，以及10.6米版本的丹尼士三叉戟(ATS)以及富豪超級奧林比安(ASV)。
到了路線被縮減服務後，九巴短車數量減少，以及開始派出12米巴士行走錦田公路及錦上路路線如54及251A，現時251M線主要由元朗區其他路線抽調12米雙層巴士行走，主要是ADL Enviro 500 MMC型(ATENU)，以及富豪B9TL型(AVBWU)。
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